めぐり逢う世界

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薬物動態制御学Ⅰの中間前のまとめ

暇ではないけれど、まとめたらスッキリする気がしたのでまとめてみる。

各種変化に対する薬物血中濃度の変動に関して

まず、肝アベイラビリティFHが変化すると、経口投与時の最大血中濃度Cmaxが比例して変化する。まぁ素通り率が変化するんですからそうでしょう。静脈内投与なら勿論関係ありません。

分布容積Vdが変化すると、初濃度C0が逆比例で変化する。まぁ定義からして明らかでしょう。ただしAUCは変化しないので、グラフの傾きも変化します。

固有クリアランスを抽出率のようなもの(違うけど)、アベイラビリティを素通り率と読み変えれば式がなくても理解できるかも?

  • 肝固有クリアランスCLH,intが1/5倍
    肝固有クリアランスは肝クリアランスCLH、肝アベイラビリティFHに関連。
    1. 低クリアランスの場合
      CLH × 1/5 : 抽出率が小さいので、固有クリアランス律速。
      FH ≒ 1 : 抽出率が小さいので、最初から殆ど素通り。
    2. 高クリアランスの場合
      CLH × 1 : 抽出率が大きく、血流律速。
      FH × 5 : 抽出率が減少するので、素通り率は増加する。
  • 肝血流速度QHが2倍
    肝血流速度は肝クリアランスCLH、肝アベイラビリティFHに関連。
    1. 低クリアランスの場合
      CLH × 1 : 抽出率が小さいので、固有クリアランス律速。
      FH ≒ 1 : 抽出率が小さいので、最初から殆ど素通り。
    2. 高クリアランスの場合
      CLH × 2 : 抽出率が小さいので、血流律速。
      FH × 2 : 血流速度が増加するので、素通り率は増加する。
  • 血中非結合型薬物分率fBが2倍
    血中非結合型薬物分率は肝クリアランスCLH、肝アベイラビリティFH、分布容積Vdに関連。
    1. 低分布容積の場合
      Vd × 1 : 低分布容積なので、分布容積は血管容積に近く、Vd≒VB
    2. 高分布容積の場合
      Vd × 2 : 高分布容積なので、Vd≒VtfB/ft
      →Vd × 2より、初期濃度C0 × 1/2であるが、AUCは変化しない。
    3. 低クリアランスの場合
      CLH × 2 : 抽出率が小さいので、固有クリアランス律速。CLH≒fBCLH,int
      FH ≒ 1 : 抽出率が小さいので、最初から殆ど素通り。
    4. 高クリアランスの場合
      CLH × 1 :抽出率が小さいので、血流律速。
      FH × 1/2 : fBが増加すると肝臓で代謝・排泄される割合が増えるので、素通り率は減少する。

物質収支式からの各種パラメータの求め方

  • 静脈内瞬時投与の場合
    物質収支式 dX/dt = -keX より、X = D exp(-ket)(D:投与量)
    よって、C = C0 exp(-ket)、AUC = ∫C dt = C0 / ke
  • 静脈内定速投与の場合
    物質収支式 dX/dt = v0 - keX より、X = v0 / ke (1 - exp(-ket))(v0:注入速度)
    よって、C = v0 / CLtot (1 - exp(-ket))(∵CLtot = keVd
    t→∞として、Css = v0 / CLtot
    逆に、CLtot = v0 / Css
    定常状態では注入速度と反応速度が等しいのだから上式は当たり前
  • 単回経口投与の場合
    物質収支式 dXa/dt = -kaXa、dX/dt = kaXa - keX
    前式を解くと、Xa = FD exp(-kat)より、(F:バイオアベイラビリティ)
    後式は、dX/dt = kaFD exp(-kat) - keX
    よって、X = kaFD /(ka-ke)・(exp(-ket) - exp(-kat))より、
    C = kaFD /(ka - ke)Vd・(exp(-ket) - exp(-kat))
    C = Cmaxのとき、dC/dt = 0より、
    Cmax = FD / Vd ・ (ka / ke)^(ke / (ka - ke))
    したがって、CmaxはFに依存。一般の薬物ではka>>keなので、Cmax = FD / Vdだが、この辺は直感的にも分かるはず。
  • 2-コンパートメントモデルにおいて静脈内瞬時投与した場合
    C = A exp(-αt) + B exp(-βt)
    ここで書いてもカオスになるので、上式の導出は省略。物質収支式を立てた後、いつもの通り計算すれば普通に出るはず。
    上式から、C0 = A + Bより、初期分布容積 V1 = D / C0 = D / (A + B)
    AUC = ∫C dt = A/α + B/βより、CLtot = D / AUCが求められる。

その他個人的にはどうでもいいが、覚えなくてはならないもの。

薬物の平均滞在時間 MRT = ∫t・Cdt / ∫C dt = AUMC/AUC。まぁ理解可能ではあるが、結局は覚えなくてはならないだろう。AUMCの名の由来は不明。

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